【学术分享】基于技术审评的第二类导尿管润滑剂相关问题研究

来源：本文刊登于《中国医疗器械信息》杂志2022年第28卷第3期

作者：唐雯 于琦

内容提要：针对按第二类医疗器械管理的导尿管产品及与其配合使用的常见润滑剂，结合与润滑剂相关的导尿管临床不良事件，从产品注册技术审评角度，对该类产品的风险和常见问题进行分析，以提升其上市后的用械安全。

关 键 词 ：导尿管 润滑剂 技术审评

一次性使用无菌导尿管，常见材质为天然乳胶、橡胶、硅胶或聚氯乙烯（PVC）等，作为外科住院患者护理中常见的医疗器械产品，广泛用于术后尿潴留、尿失禁、膀胱出口梗阻、尿道损伤或梗阻、良性前列腺增生症、膀胱肿瘤、需精确监测尿量、需要长时间卧床或被迫体位等患者。其作用原理为利用膀胱的压力使尿液通过导尿管排出体外，部分产品具有球囊结构，球囊在注入水后可以膨起，用于留置导尿管的固定。由于导尿管置入人体时，往往产生疼痛、刺激等不适感，临床上常配合使用润滑剂辅助导尿管的置入和拔出。

根据原国家食品药品监督管理总局于2017年8月31日发布的《医疗器械分类目录》[1]，导尿管按材质、润滑剂或涂层的成分及灭菌性能可分为药械组合产品、三类导尿管、二类导尿管和一类导尿管。其中，药械组合产品一般包含药物成分，如抗生素、麻醉药物等；三类导尿管产品一般管身涂有银盐或抗菌成分等涂层，如硝酸银亲水涂层等；二类导尿管产品管身可涂有润滑涂层（不含药物、银盐或抗菌成分涂层）；以上三种导尿管均为无菌提供，一次性使用。一类导尿管一般采用金属材料制成，不含润滑剂，非无菌提供。查询国家药品监督管理局医疗器械产品数据库，截止至2022年1 月11 日，已获准注册的导尿管产品共227 件，其中国产213 件，进口14 件，均为二类导尿管；已获备案的一类导尿管产品共12 件，其中国产11 件，进口1 件。

本文以最常见的二类导尿管为研究对象，列举了与其配合使用的常见润滑剂及其特点，结合与润滑剂相关的导尿管不良事件信息，对该类产品与润滑剂相关的风险及在产品注册过程中的常见问题进行分析，以期为二类导尿管产品的风险识别、注册申请、技术审评工作提供思路和帮助，并提升产品上市后的用械安全。

1.二类导尿管常见润滑剂种类

尿道内有丰富的神经支配，副交感和交感神经分布于整个尿道，使用留置导尿管的患者可能产生不同程度的不适感，如尿路感染、漏尿、血尿、尿管脱出、疼痛、引流不畅等[2]。除了选择正确型号的导尿管、使用局麻药物、改善操作方法及选择最佳的置管时机之外，临床上越来越多的护理人员选择使用润滑剂进行导尿管置入前的处理[3]。导尿管产品配合使用的润滑剂通常在导尿包中以润滑剂或润滑棉球的形式予以配置，或在导尿管表面附着润滑涂层，临床上亦可自行选择和配制润滑剂。常见的导尿管润滑剂有液体石蜡、硅油、甘油、利多卡因凝胶等，润滑涂层有聚乙烯吡咯烷酮（PVP）涂层、聚丙烯酰胺（PAM）涂层、硝酸银亲水涂层等，其中含药或具有抗菌作用的润滑剂或润滑涂层，如利多卡因凝胶、硝酸银亲水涂层等，按药械组合产品或第三类医疗器械管理[4-6]。二类导尿管中常见的润滑剂及润滑涂层如下。

1.1 液状石蜡

液状石蜡为从石油中制得的多种液状饱和烃的混合物，为无色透明的油状液体，无臭，无味，是一种传统的药用辅料、润滑剂和软膏基质[7]。用于导尿管的该类润滑剂常见为轻质液状石蜡，润滑作用明显，可提高插管成功率，减轻尿道损伤的发生率，但仍存在不容易被人体吸收、不易排出、易黏附在尿道上，易形成尿道狭窄等缺点[8,9]。

1.2 硅油

硅油一般分为甲基硅油和改性硅油。常见的硅油润滑剂为二甲基硅油，为无色澄清的油状液体，是一种广泛应用于医疗器械的润滑剂，如内窥镜润滑剂、体腔器械导入润滑剂、避孕套润滑剂等。它具有生理惰性，良好的化学稳定性，绝缘性和耐候性，黏度范围广，凝固点低，闪点高，疏水性能好，并具有很高的抗剪能力[10]。

1.3 甘油

甘油为无色、澄清的黏稠液体，具有较好的生物相容性，可与水以任意比例溶解，广泛应用于食品、制药、化妆品、工业等行业，并运用于各种医疗器械的使用中，常见于各种敷料产品，起润滑、湿化作用，适用于各种材质的导尿管。

1.4 聚丙烯酰胺

聚丙烯酰胺（PAM）是一种水溶性高分子，分子链上的大量酰胺基团使其具有比其他聚合物更显著的亲水性，在食品行业以及化妆和美容行业已有成熟的应用，并具有良好的细胞相容性和血液相容性，可用于人工血管、人工关节软骨等生物医用材料领域[11-13]。PAM高亲水性的特点使其广泛运用于医疗器械领域的研究中，并逐步运用于涂覆导管基材表面。

1.5 聚乙烯吡咯烷酮

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是一种两亲性高分子，由于结构中有内酰胺基结构，分子极性较大，具有很强的亲水性。PVP亲水润滑涂层在接触水时，分子中的亲水基团将水分子连接在网状交联结构内部，形成凝胶，从而降低导管介入人体时表面与人体组织间的摩擦，起到润滑的作用，常用于医用导管、导丝的涂覆[14]。

以上均为常见的二类导尿管润滑剂或润滑涂层，另有文献报道，碘伏棉球可用于导尿管的润滑，且因碘伏为消毒剂，对预防尿路感染具有一定效果[15]。碘伏棉球作为较成熟的二类医疗器械产品，用于临床上对完整皮肤的消毒，亦常见于导尿包产品中。

2.导尿管不良事件

根据2016 年~2020 年国家药品不良反应监测中心公布的医疗器械不良事件监测年度报告，导尿管（包）产品的不良事件一直备受关注和重视。2016 年，导尿包和导尿管报告数分别以占报告总数的1.76%和1.16%在无源医疗器械可疑不良事件报告中排名第七和第十[16]；2017 年，导尿包和导尿管报告数分别以占报告总数的1.95%和1.26%在无源医疗器械不良事件报告中排名第五和第八[17]；2018 年，导尿管（包）报告数量在无源医疗器械不良事件报告中排第四[18]；2019 年，国家药品不良反应监测中心根据日常监测中发现的风险情况，发布了“关注一次性导尿管球囊破裂的风险”的医疗器械不良事件信息通报[19]；国家药监局随后发布关于修改一次性使用无菌导尿管（包）说明书等有关内容的公告，向相关注册人、使用单位等提出风险控制建议[20]；2020年，国家药品不良反应监测中心发布的《医疗器械警戒快讯》[21]（2020 年第11 期）中，收集了关于导尿管材料安全的警示信息。

根据文献报道，目前导尿管产品不良事件主要表现有：球囊无法充盈、球囊破裂、导尿管自行脱落、导尿管拔插困难、导尿管堵塞、尿道损伤、尿道红肿或感染、患者腹部疼痛等[22,23]。球囊破裂的主要伤害以需要二次置管或二次手术、影响术后恢复、疼痛、尿潴留、尿道出血为主；也有部分病例球囊残片残留体内，可能造成患者膀胱功能永久性损伤。

在导尿管产品的主要不良事件中，球囊破裂、导尿管脱落、拔插困难均与润滑剂使用不当有很大关系，其中乳胶材质导尿管使用液体石蜡、凡士林等石油基质润滑剂导致球囊破裂占较大比例，球囊破裂后会导致导尿管脱出[24]。研究表明，液体石蜡、凡士林等石油基质润滑剂对天然乳胶材质具有溶胀作用，导尿管球囊膨大以后形成薄壁结构，在石油基质润滑剂的作用下，球囊破裂的风险增加。另有文献报道，硅酮类润滑剂对硅胶导尿管有很大的腐蚀性，极大地降低了硅胶导尿管球囊的耐受力、撕裂强度，易造成球囊破裂的发生[4]。

3.与导尿管润滑剂相关的产品注册问题

根据导尿管润滑剂的种类，结合与之相关的不良事件和风险点，笔者从技术审评角度对导尿管润滑剂或润滑涂层的相关问题进行了研究，总结出以下几个方面注意事项。

3.1 产品类别

目前属于按第二类医疗器械管理的导尿管（包）中常见的润滑剂种类有液状石蜡、二甲基硅油、甘油、无菌水（配合带润滑涂层的二类导尿管）等。如产品含有新型润滑剂、具有药物或抗菌成分的润滑剂，或声称具有抗菌作用，应考虑其药理作用、抗菌效果，以及与人体吸收或代谢相关的特性等，确定产品的管理类别，必要时需进行医疗器械分类界定。

3.2 润滑剂的选择

因导尿管球囊破裂与润滑剂的相关性，应按导尿管球囊的材质配置相应的润滑剂产品。乳胶材质的导尿管，不要配置液体石蜡、凡士林等石油基质润滑剂/ 润滑棉球，可配置二甲基硅油、甘油等作为润滑剂。硅胶材质的导尿管，不建议配置硅酮类润滑剂/ 润滑棉球，可配置液状石蜡、甘油等作为润滑剂。聚氯乙烯材质的导尿管尚未见与其润滑剂选择不当的相关报道，可配置各种常见的润滑剂。另外，亦可在导尿管表面涂覆亲水润滑涂层，提升导尿管的滑动性能。

3.3 非临床研究

根据导尿管不良事件报道、警示信息等，导尿管材质不符合要求会引起尿道红肿、感染或损伤，因此，润滑剂或润滑涂层作为导尿管（包）产品的一部分，也应考虑其生物相容性。大多数导尿管（包）产品中配置的润滑剂为外购，应按质量管理体系的要求严格审核供应商，选择性能符合要求（液状石蜡、二甲基硅油、甘油应符合中国药典要求）、生物相容性良好的润滑剂。对于带润滑涂层的导尿管，应将经涂覆工艺完成后的产品整体作为生物学性能的研究对象。

以带润滑剂或润滑棉球的导尿管（包）为单位进行灭菌验证和确认时，应特别考虑灭菌过程对润滑剂造成残留毒性的影响（如环氧乙烷残留等）。在选择无菌水包为配件时，建议选择辐照灭菌或其他相适宜的灭菌方式。

应对润滑剂的载体（通常为医用棉球）及包装性能进行研究。医用棉球应符合行业标准的要求，产品包装应参照GB/T19633 无菌屏障系统和包装的要求对其包装进行验证，选择与润滑剂和灭菌方式相适宜的初包装。因润滑剂为液态，应特别考虑其包装的密封性，以免发生泄漏。

如外购润滑剂有使用期限，对产品进行有效期验证时，应综合考虑产品注册单元内所有配件的使用期限，以具有最短有效期的配件为产品的有效期，同时应考虑加速老化实验对润滑剂的适用性，选择适宜的验证方法。如配置碘伏棉球，在对其有效期进行验证时，不同于普通医疗器械产品，消毒剂产品应参照《消毒技术规范》中的实验条件进行验证。

3.4 润滑涂层性能

带有润滑涂层的导尿管，尤其声称“超滑”的产品，应对导尿管的滑动性能进行研究，对比其与普通导尿管的摩擦力，并建议根据产品特点在技术要求中规定滑动性能和检验方法，可采用YY/T1536非血管导管表面滑动性能评价用标准试验模型进行试验。

3.5 警示信息

根据国家药监局《关于修改一次性使用无菌导尿管（包）说明书等有关内容的公告（2019 年第94 号）》[20]，说明书和标签中应载明风险警示信息。

对于不同材质的导尿管（包）产品，在产品说明书和最小使用单元的外包装上均应标注导尿管材质、警示信息和使用说明，警示不同材质导尿管不可使用的润滑剂名称，并明确标示可使用的润滑剂名称。据上述不良事件和文献报道，乳胶材质的导尿管不可使用石油基质润滑剂，如液体石蜡、凡士林等；硅胶材质的导尿管不宜使用硅酮类润滑剂，如二甲基硅油。

如同一注册单位中包含多种材质导尿管，应分别明确其材质和适用润滑剂的警示信息。

4.小结

按第二类医疗器械管理的导尿管产品常见的润滑剂种类有液状石蜡、二甲基硅油、甘油等，润滑涂层有聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等。与润滑剂相关的不良事件主要有球囊破裂、导尿管脱落、拔插困难等，而球囊破裂可造成严重的损伤。因此，在导尿管产品的注册技术审评工作中，应充分考虑润滑剂的风险，在产品类别、产品配置、非临床研究、性能和警告信息中予以重点关注，以提升产品上市后的用械安全，消除风险隐患。

参考文献略

【学术分享】国内外体外诊断试剂行业发展现状及趋势

【学术分享】基于数据分析概述医疗机器人产业发展现状及未来趋势

【学术分享】医疗器械生产洁净区送排风系统及其检查要点

【学术分享】浅谈美国FDA 高风险医疗器械审批要求的最新调整思路

【学术分享】医疗器械生产质量管理规范核查常见问题与浅析

【学术分享】第二类医疗器械临床评价方法研究

本刊简介

《中国医疗器械信息》杂志是在国家新闻出版总署登记注册的面向全国发行的国家级正式刊物，是医疗器械行业内唯一一本由国家药品监督管理局主管的全国性综合性医疗器械科技类杂志。杂志于1995 年创刊，是“中国学术期刊综合评价数据库（CAJCED）统计源期刊”、“中国期刊全文数据库（CJFD）全文收录期刊”、“中国核心期刊（遴选）数据库收录期刊”、“中文科技期刊数据库收录期刊”、“中文生物医学期刊数据库（CMCC）收录期刊”。

真诚欢迎业界专家学者、医疗设备的应用者、研发设计人员为本刊撰稿，共同把刊 物办好。

投稿方式

投稿邮箱： ylqxxxzz@126.com tougao@camdi.org