【综述】气管支气管淀粉样变的诊治研究进展

文章来源：中华结核和呼吸杂志2020,43(9):816-820

作者：叶芬芬 周锐

单位：中南大学湘雅二医院

摘要

气管支气管淀粉样变（Tracheobronchial amyloidosis，TBA）是一种罕见的局限性淀粉样变，以淀粉样纤维蛋白异常沉积于呼吸道黏膜下及肌层为特征，发病机制不明。由于其缺乏特异性临床表现及体征，与其他疾病不易鉴别，常被误诊和漏诊，诊断需依靠组织病理学，临床尚无标准治疗方案，治疗存在一定困难。近年来，随着支气管镜技术的发展和普及，TBA的检出率增加，对TBA的认识有了明显提高，也为TBA患者提供了新的治疗选择。本文就TBA的诊断与治疗研究进展综述如下。

淀粉样变是指蛋白-多糖复合体组成的不溶性淀粉样物质沉积于细胞外基质[ 1] ，导致组织结构破坏和器官功能损害的一组临床综合征，可发生于全身多个器官，累及肾脏、心脏、血管壁、神经系统、肺脏和皮肤等。1854年首次发现了一种经碘处理后呈淡蓝色，经硫酸处理后呈紫色的脑部物质，并首次将其命名为淀粉样变[ 2] 。根据其分布范围可以分为全身性和局限性，全身性累及多个系统，弥漫性侵犯全身皮下脂肪、血清及骨髓等，局限性常累及心脏、肾脏和肝脏，以心肌最为多见[ 3] ，较少侵犯呼吸道，而累及呼吸道时常侵犯气管、支气管及肺实质，主要有3类[ 4] ：肺实质结节型淀粉样变、肺间质弥漫型淀粉样变、气管支气管淀粉样变（tracheobronchial amyloidosis，TBA），不同类型可同时存在，其中TBA最为常见。

1．TBA的发病机制：

TBA是一种罕见的局限性淀粉样变，其特征是淀粉样物质在气管、支气管黏膜下及肌层的异常沉积[ 5] 。目前其发病机制尚不明确，主要是源于前体蛋白的过量产生或特定突变导致错误折叠的蛋白质在呼吸道的沉积，有学者推测是浆细胞或成纤维细胞发生异常免疫反应释放过量淀粉样沉积物质[ 6] ，也有可能与免疫球蛋白分泌过多、机体的免疫功能紊乱有关[ 7] 。目前发现可引起TBA相关的蛋白前体至少有27种[ 8] ，其中最常见的为淀粉样相关蛋白（AA）和免疫球蛋白轻链（AL），而临床上大多数局限性淀粉样变为AL型蛋白沉积所致[ 9] 。在一定条件下,如遗传因素、外界辐射、病毒感染或环境因素等，多肽链发生错误折叠和聚集将形成错误的蛋白质：基因突变导致多肽链的氨基酸种类及数目的异常，从而影响蛋白质的三级结构形成；细胞的自我"纠错程序"异常，任何组分的异常均可导致错误折叠的蛋白发生积聚[ 10] 。淀粉样物质的生成是一个复杂的级联反应过程,简而言之就是由前体蛋白到寡聚体、原纤维,最终形成淀粉样蛋白沉积。形成的淀粉样蛋白积聚在细胞周围可影响细胞的营养供应及代谢，对细胞产生毒性作用[ 11] ；可溶性的寡聚体可引起细胞膜通透性升高，造成钙离子转运异常、活性氧产生增加，进而诱导细胞凋亡[ 12,13] 。

2．TBA的诊断：

（1）临床表现。TBA缺乏特异性表现，其症状与淀粉样物质沉积部位、范围及病情严重程度密切相关，主要表现为咳嗽、咳痰、气喘、呼吸困难或喘憋、声音嘶哑、咯血等，其中呼吸困难或喘憋最为多见，因气道狭窄致分泌物潴留时常继发感染，可有脓痰、发热，累及远端气道时甚至可出现肺不张和复发性肺炎。（2）辅助检查。①实验室检查：TBA的实验室检查多无特异性，对疾病的诊断意义不大。当出现肺部感染时外周血中白细胞计数、中性粒细胞计数常增高，ESR增快；合并咯血时可出现贫血；病情进展行血气分析时可发现低氧血症、呼吸衰竭等。②肺功能：TBA主要影响气管、主支气管、叶支气管、段支气管，由于不溶性纤维蛋白在上述气道黏膜下层和肌层的异常沉积，导致其不同程度的管壁增厚和管腔狭窄，因此，肺功能检查以阻塞性通气功能障碍为主。而其对小气道、肺泡的影响较小，仅少数或不表现为限制性通气功能障碍。③影像学检查:胸部X线可正常，也可表现为阻塞性病变[ 14] 及肺不张，诊断价值低。胸部CT与其相比更为敏感，横切面可见气管支气管管壁局限性或弥漫性增厚伴钙化、管腔不规则狭窄[ 15] 、纵隔及肺门内淋巴结稍大并钙化，有时伴有支气管扩张、肺不张、狭窄后肺炎等；少数表现为单发突向管腔的孤立性的结节或肿块，类似支气管内肿瘤[ 15] ，需与其鉴别。2013年Li等[ 16] 通过总结3例TBA患者影像学表现，发现冠状面CT可见"波浪轨道"，表现为气管及主支气管的弥漫性多发息肉样结节；其较横切面更早出现，也更具特征性，此异常征象为TBA的早期诊断提供线索，提示进一步行纤维支气管镜检查。18 F-FDG PET/CT在淀粉样变诊断中的作用尚不很清楚，Soussan等[ 17] 报道了1例合并右侧胸腔积液的老年男性患者，经FDG PET/CT显示强烈的气管支气管摄取，并伴有纵隔和腹腔内脂肪摄取，而胸腔积液未见FDG摄取增加，推测其可用于评价TBA的代谢活性及随访，但由于费用高昂，并没有得到推广。④支气管镜:支气管镜是TBA诊断的基础，也是其治疗及评估预后的重要手段。通过支气管镜，不仅可以全面、直观的发现气管支气管内的病变部位、范围及严重程度，还可以通过支气管镜下活检获取病理组织以明确诊断。疾病早期，支气管镜下可仅表现为单发或多发结节肿块[ 18] ，或黏膜凹凸不平、充血水肿，气管环显示不清，随着疾病的进展，可逐渐出现管壁粗糙、增厚，管腔局限性或弥漫性狭窄，继而完全闭塞。⑤组织病理学:TBA的金标准是组织病理学活检刚果红染色呈阳性，而目前国外将刚果红染色及偏振光显微镜两者均阳性作为诊断标准[ 19] 。活检组织经苏木素-伊红染色呈均匀、无定形的嗜酸性物质，周围常有纤维化，经刚果红染色呈砖红色，在偏振光显微镜呈现黄绿色双折光体[ 20] ，其余还可被结晶紫和PAS染色。因国内偏振光显微镜的不普及，国内绝大多数主要依靠刚果红染色，未进行偏振光显微镜的检查。有文献报道显示以刚果红染色作为TBA诊断的单一标准其假阳性率为38.5%[ 21] ，故在常规的TBA诊断中需要加入偏振光显微镜，以降低其误诊率。

3．TBA的治疗：

目前TBA临床尚无规范治疗方案，治疗存在一定困难。其关键是抑制淀粉样物质的合成和在黏膜下的沉积，减少淀粉样蛋白前体的产生[ 22] 。治疗手段主要取决于患者的症状和梗阻程度：对于无明显症状、病情进展不快或没有进展、病变局限者可采取保守治疗，定期复查[ 23] ；对于有气道阻塞症状的患者，可选用药物治疗、支气管镜下介入治疗、手术治疗、体外放射治疗、自体干细胞移植及其他方法治疗。而随着近年来支气管镜技术的快速发展，支气管镜下介入治疗成为了TBA治疗的主要手段。（1）药物治疗：原发性淀粉样变多由克隆性浆细胞产生的AL型蛋白片段沉积所致，而TBA大多属于此类型，可采用化疗方法抑制浆细胞疾病，通过清除骨髓内克隆性浆细胞而降低或消除血液内异常轻链水平，继而实现器官缓解[ 24] 。目前为止，药物治疗仅基于病例报告研究，还没有正式的随机对照试验。常用化疗方案有美法仑+泼尼松（MP方案），该方法仅适度影响生存期；而地塞米松代替泼尼松后疗效更好，疾病缓解率和总体生存率有明显提高[ 25] 。秋水仙碱常与泼尼松和美法仑一起用于系统性淀粉样变的治疗：Morales等[ 23] 就报道了1例单纯秋水仙碱治疗TBA的案例，在接下来的4年随访中预后良好；而梅奥研究所的一项前瞻性研究结果显示[ 26] ，在全身性淀粉样变中，与单独使用秋水仙碱相比，联合使用泼尼松、美法仑和秋水仙碱或美法仑和泼尼松可延长患者的生存期，但全身性淀粉样变性和局限性淀粉样变性的发病机制不同，这些结果尚不能外推到TBA的治疗。其余药物如糖皮质激素、二甲基亚砜（DMSO）、环磷酰胺虽有一定疗效，可部分缓解患者症状，但不同文献报道疗效不尽相同,且远期效果不佳，预后不理想[ 27] 。新型化疗药物的研发如沙利度胺、来那度胺、硼替佐米也表现出了一定的疗效，未来的研究方向可考虑早期抗纤维化抗体的淀粉样沉积[ 28] 。（2）支气管镜下介入治疗：包括支气管镜下高频电灼烧、激光、氩气刀、冷冻、夹持、微波、球囊扩张、支架植入、药物喷涂[ 29] 等，可迅速缓解患者气道阻塞引起的呼吸困难、气短症状，减轻患者的痛苦；但大多易复发,需要反复治疗[ 30] 。①支气管镜下高频电灼烧：电灼烧通过有效电极尖端产生的高频高压电流与机体接近到一定距离时产生的电火花，其温度高达100~3 000 ℃之间，可对组织进行加热，实现对机体组织的分离和凝固，从而起到切割和止血的目的。有文献报道显示采用支气管镜下高频电刀治疗各种原因导致的气道狭窄患者，其有效率为85.7%[ 31] ，且术中、术后出血、气道壁穿孔或气道内灼烧等并发症都很少见，近、远期疗效均十分理想。TBA患者淀粉样物质沉积致支气管狭窄严重时，采用高频电灼烧治疗后，效果明显，肺功能明显改善。②支气管镜下激光治疗：淀粉样变对激光十分敏感，对于病变局限性于声门上、声门下及部分声门下的梗阻患者，常使用CO2 激光，而Nd：YAG激光则常用于声门下及气管支气管内淀粉样沉积[ 32] 。Nd:YAG激光的生物学效应主要是热效应，当激光分子与生物因子相互作用时，可将大部分光能转化成热能而产生细胞水肿与死亡、蛋白凝固、组织脱水等作用。白梅等[ 33] 对10例气管支气管淀粉样变进行了Nd：YAG激光治疗，显示局限性病灶经1~2次治疗后彻底去除，气道狭窄也迅速缓解，没有严重并发症发生，可在临床中广泛应用。Fukumura等[ 34] 报道1例、Herman等[ 35] 报道13例经激光治疗后效果显著的案例，未观察到明显的副作用，如低氧血症、大出血、气道或食道穿孔、气胸、纵隔气肿等的发生[ 36] ，但远期疗效及预后未见报道。③支气管镜下氩气刀治疗：氩气刀联合支气管镜治疗目前主要用于气道狭窄、气道内肿瘤、大出血等方面，对于过往使用激光疗法出现出血情况时无法控制或激光无法达到出血部位的情况下的TBA患者，可选用氩气刀治疗。其原理为高频电流通过把氩离子电离使其成为导电体，通过单极技术使其从高频输出电极均匀流向组织，并以非接触方式集中于与之最接近的点上，引起局部高温凝固效应烧灼病变组织和止血[ 37] 。因氩气刀不与病灶直接接触，故不容易发生穿孔，又因其具有止血作用，故安全性更高。徐礼裕等[ 38] 报道采用氩气刀治疗2例TBA患者后气道梗阻均得到迅速解除，分别随访2年8个月及1年6个月，均未复发，提示对于淀粉样变致中央气道狭窄、严重呼吸困难者，支气管镜下氩气刀治疗术后复发慢且少，值得借鉴。④支气管镜下冷冻治疗：临床上较为少见，文献报道仅Maiwand等[ 39] 对1例患者进行了支气管镜下冷冻治疗，在长达11年的21次冷冻治疗手术后，证明其也是一种有效的治疗方法。其主要是使细胞内外的水结晶呈冰，细胞发生变性而停止分裂，血流停止，微血栓形成，组织缺血而导致细胞最终坏死。缺血性损伤在冷冻治疗后的几天中才会发生细胞坏死，故不适用于气道狭窄严重的患者。因其风险小，不损伤气道软骨，刺激肉芽组织增生的作用最小，对支气管内膜修复有积极作用，反复冷冻治疗的效果良好，并发症少，故在气道狭窄不严重的情况下，倾向于冷冻处理。⑤支气管镜下球囊扩张术：此方法始于1984年，主要用于主支气管、叶支气管狭窄的扩张治疗，局部病变可通过机械扩张来治疗，进一步扩大气管内径。支气管镜介入的使用，使操作过程中手术视野更为清晰，球囊安放位置更为精确合理。刘春芳等[ 40] 的报道证实球囊扩张术对TBA狭窄的积极作用。但球囊扩张很难经过一次扩张就达到理想效果，并且可能出现再狭窄，必须反复扩张。因淀粉样变易影响凝血功能、淀粉样沉积物质浸润血管引起血管脆性增加导致出血，故临床上行介入治疗过程中需警惕大出血。张春来等[ 41] 报道了1例左侧主支气管狭窄患者使用球囊扩张术两次后气促症状仍未缓解，且因术中出血的影响未能完成治疗，改行其他介入方法。⑥支气管镜下支架植入：少数情况下当患者出现明显呼吸困难和严重气道狭窄、弥漫性或多灶性气道病变伴随软骨破坏致气道壁结构完整性丧失[ 42] 、常规治疗不能解决气道阻塞症状时可选用支气管镜下支架植入治疗，包括裸支架、被覆支架、硅胶支架等，目前多推荐硅胶支架植入治疗。通过在狭窄部位放入支架，能起姑息治疗作用，恢复气道通畅，近期疗效好。但该病为良性疾病，且支架置入有诸多并发症，如肉芽组织增生过度、支架移位或断裂、侵蚀大血管或食管等[ 43,44] ，故需权衡利弊，万分慎重。Ryu等[ 42] 报道1例管腔狭窄及严重软骨破坏的男性患者行硬质支气管镜下支架植入术后随访6个月无呼吸系统症状及手术相关并发症，肺功能检查正常，证明支架置入术是一种安全有效的治疗严重TBA的方法。一种新一代自扩张Y型金属支架也被报道用于治疗严重的TBA[ 45] 。（3）手术治疗：传统的手术只有少数患者适用，对于一般情况良好，病灶局限或合并肺不张、反复发生阻塞性肺炎的患者,采取肺叶切除或楔形切除术[ 46] ，可缓解气道阻塞，但不能防止其复发，且出血风险大。（4）体外放射治疗（EBRT）：1998年Kurrus等[ 47] 认为分泌淀粉样蛋白的浆细胞对放射敏感，辐射产生的自由基可能修饰和增强淀粉样蛋白沉积的降解，这是首次报道的EBRT用于TBA治疗的成功案例。现对于体积较大或远端病灶、无法行支气管镜下介入治疗的弥漫性TBA患者，首选体外放疗[ 48] 。EBRT的主要副作用是放射性问题，但其用于淀粉样变性治疗的照射剂量小，一般为2.0~2.4 Gy，低于癌症使用剂量的1%[ 27] ，故而副作用少。Neben-Wittich等[ 49] 报道部分患者发生食管炎，其余的并发症如心包炎、放射性肺炎、肺纤维化以及心肌炎和脊髓炎则较为罕见。所有患者对治疗均有良好的反应，症状及功能的改善一般为完成EBRT的1个月到1年不等。对于病情恶化患者，可以考虑重复EBRT[ 48] 。但其具体作用机制、最佳治疗剂量及远期效果尚不确定,需进一步研究。（5）自体干细胞移植（ASCT）：最新研究表明，大剂量美法仑预处理后的自体造血干细胞移植（ASCT）可以明显延长患者的生存时间[ 50] ，提高生活质量。但这种方法只适用15%左右的患者，且移植后相关严重并发症多见，如骨髓抑制、感染、感染性休克、严重消化道出血、Fanconi综合征等[ 24] ，其他导致病死率增高常见的有心脏骤停[ 51] 、肾功能衰竭等。（6）联合应用：基于国内207例案例分析的结果显示[ 52] ，联合使用多种治疗方案比单独使用某一种治疗方案效果更佳，支气管镜下联合药物治疗比单纯支气管镜下介入治疗预后更好。其余如支气管镜下介入治疗联合药物、介入治疗联合EBRT等的应用，都证实取得了较好的疗效。（7）其他：支气管扩张剂、β-受体激动剂、M受体阻断剂等对症处理可迅速缓解急性发作期患者症状沙美特罗和可产生强效糖皮质激素抗炎作用的丙酸氟替卡松协同作用可达到使病情稳定快、恢复好的效果。