【临床研究与实践】经支气管镜冷冻介入在儿童气管支气管结核诊疗中的临床应用

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本文刊于：中华儿科杂志，2021,59( 11): 963-967

作者：张慧珊陈熙泼叶乐平王广发郑仰明张海邻李昌崇夏晓东

单位： 北京大学第一医院儿科， 温州医科大学附属第二医院　育英儿童医院儿童呼吸科， 北京大学第一医院呼吸和危重症医学科

通信作者：叶乐平 ， Email：yeleping@163.com

摘要

目的

探讨支气管镜检查及冷冻介入在儿童气管支气管结核（TBTB）中的临床应用价值。

方法

回顾性研究，收集2011年1月至2019年10月就诊于北京大学第一医院儿科及温州医科大学附属第二医院育英儿童医院儿童呼吸科，进行支气管镜检查并确诊为TBTB的10例住院患儿的临床资料，描述性分析儿童TBTB的临床特征及经支气管镜冷冻介入的疗效与安全性。

结果

10例患儿（男6例、女4例）发病年龄为1~14岁。临床表现为发热8例，咳嗽7例，伴咯血2例。9例患儿进行结核菌素纯蛋白衍生物试验，10例患儿行γ-干扰素释放试验，结果均为阳性。10例患儿行胸部CT检查，8例存在肺门和（或）纵隔淋巴结肿大。10例患儿及时行儿科支气管镜检查，镜下见新生肉芽组织和（或）干酪样坏死物不同程度堵塞各支气管9例；余1例支气管黏膜存在明显充血水肿。患儿支气管镜下分型为淋巴结瘘型8例、肉芽增殖型1例、炎症浸润型1例。其中7例留取标本送病理组织活检，均符合结核病理表现。9例进行儿科支气管镜介入治疗的TBTB患儿中，8例行可弯曲支气管镜下冷冻疗法（包括2例联合应用硬质支气管镜术）。经支气管镜冷冻治疗1~3次后，患儿原堵塞的各支气管管腔均转为通畅，疗效显著，且均无出现严重并发症。

结论

支气管镜检查对儿童TBTB有重要的诊断价值，且有助于其分型。经支气管镜冷冻介入对儿童TBTB治疗具有较好的疗效和安全性，尤其适用于淋巴结瘘型和肉芽增殖型。

对象和方法

一、对象

回顾性分析2011年1月至2019年10月就诊于北京大学第一医院及温州医科大学附属第二医院育英儿童医院儿科，确诊为TBTB的10例患儿的临床资料。纳入标准：（1）结核病临床表现及临床治疗反应；（2）痰涂片、集菌抗酸杆菌阳性，最好是培养结核分枝杆菌阳性；（3）影像学改变；（4）纯蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）试验阳性；（5）支气管镜下直视的气管、支气管典型病变；（6）支气管刷片或支气管冲洗液抗酸杆菌阳性；（7）经支气管镜活检组织提示结核性病理改变。具备上述（2）（5）、（5）（6）、（5）（7）为确诊标准，（1）（2）（3）、（1）（3）（4）、（2）（3）、（3）（4）、（5）、（6）、（7）为高度疑诊标准。排除标准：非结核分枝杆菌感染引起的气管支气管疾病。本研究经北京大学第一医院伦理委员会批准（2021科研249），符合患儿豁免知情条件。

二、方法

1.资料收集：通过医院记录和出院诊断代码查找气管支气管结核患儿。收集患儿资料包括一般情况、临床症状及体征、PPD试验、γ-干扰素释放试验、涂片找抗酸杆菌、胸部CT、支气管镜下表现、活检病理结果，还包括介入治疗术和治疗效果评估等。其中一般情况中发热程度根据《诸福棠实用儿科学第八版》判定为腋温37.5~38.0 ℃为低热，38.1~38.9 ℃为中度发热，39.0~40.9 ℃为高热，≥41.0 ℃为超高热。PPD试验阳性程度判定为注射部位硬结平均直径<5 mm为阴性；硬结平均直径5~<10 mm为一般阳性；硬结平均直径10~<15 mm为中度阳性；硬结平均直径≥15 mm，或出现水泡、坏死等为强阳性。

2.儿科支气管镜检查及冷冻介入治疗主要设备：对符合适应证且同意检查及治疗并签署同意书的TBTB患儿，分别应用日本OLYMPUS公司BF-P290电子支气管镜、BF-P260F纤维电子复合镜等可弯曲支气管镜（亦称软式支气管镜）及配套设备行儿科支气管镜检查，确定TBTB病变及支气管镜下分型，取病变组织送病理检查。硬质支气管镜（简称硬镜）采用德国KARL STORZ公司产品。应用德国ERBE公司Erbokryo CA冷冻治疗仪或中国库兰公司K320冷冻治疗仪，进行冷冻介入治疗，制冷源均为CO 2 。

3.麻醉方法：采用静脉复合麻醉+喉罩。麻醉深度以不抑制患儿自主呼吸及无明显咳嗽为宜。操作全程密切监测患儿生命体征。

4.疗效判定：以经支气管镜介入治疗前后的主要临床症状与体征改善情况、复检支气管镜下观察病灶大小以及气道阻塞改善程度为依据，对治疗效果进行评价。（1）显效为咳嗽、喘息等症状消失，镜下支气管病变吸收≥2/3，管腔基本通畅，支气管黏膜光滑，复查影像学支气管狭窄、支气管扩张、肺不张消失或肺部病变吸收≥1/2；（2）有效为咳嗽、喘息等症状有所改善，镜下支气管病变吸收好转但<2/3，管腔狭窄或阻塞情况较前减轻，支气管黏膜相对光滑，复查影像学肺部病变有吸收但<1/2；（3）无效为咳嗽、喘息等症状改善不明显，镜下支气管病变仅小部分吸收或无明显变化，管腔仍明显狭窄或阻塞，复查影像学肺部病灶无吸收好转甚至加重。

三、统计学方法

采用描述性分析方法。计数资料采用例表示，非正态分布计量资料采用 M （ Q 1 ， Q 3 ）表示。

结果

一、基本信息

10例患儿中男6例、女4例。发病年龄在1~14岁，就诊年龄7.00（2.25，11.00）岁，其中1~<5岁4例，5~<10岁1例，10~≤14岁5例。6例居住于城镇，4例居住于农村。3例发病前有确切结核患者接触史，均来自家庭成员。10例患儿中，入院的初步诊断分别为支气管肺炎5例，肺结核2例，淋巴结炎1例，急性上呼吸道感染1例，阻塞性肺炎1例。出院诊断为TBTB 2例，另外8例均为肺结核合并TBTB。

二、临床表现

10例患儿的临床表现多样，病程长短不一，病程范围4 d至1年9个月，病程2（1，3）个月。发热8例，发热者病初为中度热或高热；咳嗽7例，其中伴咯血2例，1例初为鲜红色，后为暗红色伴血凝块，另1例为暗红色伴血凝块，量均不多。伴有其他结核中毒症状（如消瘦、盗汗等）5例。1例患儿可触及颈部淋巴结明显肿大。4例患儿未见卡疤。双肺闻及喘鸣音1例。10例患儿均无明显气促。

三、辅助检查

1.实验室检查：入院后10例患儿中9例行PPD试验（余1例患儿外院已行PPD试验且提示中度阳性），均为阳性，其中一般阳性2例，中度阳性3例，强阳性4例；10例患儿均行γ-干扰素释放试验，均为阳性；痰液和（或）胃液涂片送检找抗酸杆菌8例，阳性3例；经支气管镜刷检涂片、支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）找抗酸杆菌8例，阳性4例。10例患儿中8例痰培养，7例BALF培养抗酸杆菌，结果均为阴性。

2.影像学检查：10例患儿均行胸部CT检查，1例未见明显异常，其余9例均提示异常，6例有肺部感染，2例有支气管扩张，2例有支气管狭窄，2例有肺不张；存在肺门或（和）纵隔淋巴结肿大8例，伴钙化形成2例（图1）。

3.支气管镜检查及活检组织病理：10例患儿均及时行儿科支气管镜检查，镜下见病变部位位于主支气管、叶支气管或段支气管，被新生肉芽组织以及干酪样坏死物不同程度堵塞9例，其中5例完全堵塞，2例堵塞>90%，2例堵塞≤25%；另有1例支气管黏膜存在明显充血水肿表现，但未见明显阻塞。7例患儿行支气管镜下黏膜或新生物活检术，其病理结果回报均符合结核感染病理表现可见不同程度肉芽组织增生、干酪样坏死物，以及上皮样细胞、多核巨细胞或朗罕氏巨细胞浸润。10例患儿支气管镜下分型分别为淋巴结瘘型8例，肉芽增殖型1例，炎症浸润型1例，见图2。

4.儿科支气管镜介入技术治疗：10例患儿入院后及时进行全身规范化抗结核治疗。9例（8例淋巴结瘘型、1例肉芽增殖型）进行经支气管镜介入治疗术，其中1例淋巴结瘘型镜下仅见干酪样坏死，经活检钳钳夹坏死物，并在支气管镜下局部给予雷米封注射液喷洒给药，其余8例均行经支气管镜冷冻疗法。8例患儿中1例行冷冻介入治疗3次，其余7例均冷冻介入治疗1~2次，2次冷冻介入治疗间隔时间大多为1周。8例行软式支气管镜冷冻疗法，同时6例行钳夹治疗，1例局部给予雷米封液灌注；6例采用冻融方式，余2例完全堵塞支气管患儿因采用冻切联合冻融方式，故联合应用硬镜，还同时使用了刮匙技术（图2）。

5. 支气管镜检查及介入治疗的疗效和安全性评估：使用支气管镜检查和介入治疗的患儿中，术中出血3例，出血量均少于1 ml，2例予肾上腺素局部止血后无再发出血，1例自行止血。9例患儿治疗全程中均未出现严重并发症，如大出血、管壁穿孔、气胸、呼吸道痉挛、麻醉药严重过敏等，也未发现结核病灶的播散、术后感染等并发症。在全身规范抗结核治疗基础上，联合经支气管镜介入治疗的9例患儿，气管支气管阻塞情况在行介入治疗后，在镜下即可直接观察到狭窄或堵塞管腔转为通畅。8例TBTB患儿进行儿科支气管镜介入冷冻疗法后，原堵塞气管、支气管管腔均再通。7例管腔大小完全恢复或恢复2/3以上，达显效标准，1例恢复近2/3，达有效标准，故疗效显著。

讨论

全球儿童结核病的发病率仍居高不下，随着影像学和可弯曲支气管镜技术的发展，越来越多儿童TBTB能够被早期诊断与治疗，为患儿家庭和社会减轻沉重的负担。TBTB的发病途径主要有肺内病灶中结核杆菌随排痰过程直接感染支气管黏膜；淋巴结结核累及并穿透气管、支气管壁，使含有结核杆菌的干酪坏死物质直接侵犯气道壁；结核杆菌沿支气管树的淋巴管蔓延；肺部病灶中的结核杆菌通过血行播散至气管、支气管。成人TBTB主要通过前两条途径致病，而儿童因其特殊的生理结构和免疫特点，致病菌不能被局限在肺部原发灶中，易通过淋巴管致区域淋巴结结核，最终形成瘘道并导致TBTB。因此儿童TBTB的发病机制主要为第2条途径，且多为支气管壁全层受累。本组10例患儿中8例为淋巴结瘘型TBTB，与上述儿童主要发病途径（通过淋巴结结核累及气道）一致。淋巴结瘘型TBTB主要分为3个阶段，破溃前期、破溃期和破溃后期。其中破溃期表现为淋巴结破溃入支气管，局部溃疡形成，白色干酪样坏死物溢入支气管管腔，瘘口周围组织充血水肿。该阶段极易与溃疡坏死型和肉芽增殖型混淆，但淋巴结瘘型一般存在相应部位局部淋巴结肿大尤其纵隔、肺门淋巴结肿大，结合影像学检查有助于该型的诊断。本组中8例淋巴结瘘型患儿虽支气管镜下表现各异，但胸部CT均提示肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，由此明确分型。

TBTB最常见的结局是不可逆的气道狭窄，往往需要通过支气管镜介入技术或外科手术来恢复气道通畅。研究证明，在疾病早期根据病情选择合适的介入治疗能提高TBTB的治疗效果，减少支气管狭窄、软化等的发生，从而避免外科干预。经支气管镜介入治疗包括气管内给药、冷冻疗法、热消融等。冷冻疗法利用制冷物质和冷冻器械产生的超低温使局部组织坏死，可改善胶原合成，减轻瘢痕组织增生，其对于TBTB尤其是存在肉芽组织增生和瘢痕收缩性狭窄的介入治疗存在明显优势。冷冻疗法包括冻融和冻切2种治疗方式。冻融是传统的冷冻疗法，即反复冷冻和解冻以诱导组织坏死，因有延迟效应，故严重的气管狭窄是其禁忌证；而冻切较冻融起效快，能较快地切除肉芽组织和坏死物，迅速恢复支气管的通畅。与热消融相比，冷冻疗法的并发症主要为气道痉挛，偶有出血风险，但不易穿孔，亦不发生电创伤和气道内着火，术后一般不出现医源性再生肉芽肿，中长期疗效较好。激光或电烧蚀等热消融可促使瘢痕增生，严重者甚至可导致再狭窄发生。故相较于热消融等介入技术，冷冻疗法对淋巴结瘘型、肉芽增殖型及溃疡坏死型TBTB患儿可能更具有临床应用价值。

本组有2例完全堵塞右上及右下肺叶支气管的患儿，采用硬镜联合软式支气管镜进行冻切联合冻融的治疗方法，避免了软式支气管镜反复进出对患儿声门和气道的影响，具有更好的疗效和安全性。相比于软式支气管镜，硬镜操作孔径大、吸引管径粗，为狭窄气道中的操作提供良好的手术视野，同时其侧孔可维持喷射通气等机械通气，保证各种操作的其安全性。结合软式支气管镜，硬镜的使用范围得到扩展。

儿童TBTB的临床特征不典型，易误诊为肺炎或仅诊断为肺结核，支气管镜检查有助于明确诊断。在全身规范抗结核治疗基础上，经支气管镜冷冻介入治疗有望成为儿童TBTB有效安全的治疗手段。日臻成熟的儿科支气管镜介入技术将为儿童TBTB等气道疾病的治疗带来新希望。

参考文献（略）